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Parkinsonismo: eterogeneità di una sindrome neurologica comune - Classificazione di parkinsonismo PDF Stampa E-mail
Scritto da Tonia   
Giovedì 17 Novembre 2011 12:26
Indice
Parkinsonismo: eterogeneità di una sindrome neurologica comune
Classificazione di parkinsonismo
Eterogeneità clinico-patologiche e sottotipi
PSP:fenotipi clinici e neuropatologici
scarsa correlazione clinico-patologica della DCB
Ruolo di imaging e patogenesi
Trattamento e conclusioni
Tutte le pagine


Classificazione di parkinsonismo

 

Il Parkinsonismo può essere classificato in un ampio spettro di cause primarie e secondarie (tabella 1). Il Parkinsonismo primario abbraccia malattie neurodegenerative di origine sconosciuta o genetiche. Il tipo più comune di parkinsonismo primario è il morbo di Parkinson (PD), una malattia idiopatica, che è apparentemente sporadica nella maggior parte dei casi. Si stima che circa il 10% del PD è familiare, sulla base di mutazioni del gene [6]. Tuttavia, i recenti progressi nell'analisi genetica, in particolare gli studi di associazione del genoma  (GWAS) [7], hanno permesso di identificare un numero crescente di fattori di suscettibilità genetica che possono attualmente rappresentare fino alla metà del rischio di sviluppare la malattia di Parkinson [8]. Per ragioni che sono descritte nella prossima sezione, è clinicamente importante e impegnativo per distinguere il PD dal gruppo dei disturbi degenerativi comunemente etichettati come parkinsonismi atipici. La denominazione "atipici" si riferisce alla poca risposta del parkinsonismo alla levodopa e la manifestazione precoce di ulteriori caratteristiche cliniche (Parkinson plus) come oftalmoparesi, disautonomia, aprassia o demenza. La diagnosi differenziale di parkinsonismo comprende anche una vasta gamma di malattie rare eredodegenerative che sono importanti per tenere conto se il quadro clinico non è tipico, ma questa categoria non viene ulteriormente discussa qui. Infine, le cause secondarie devono sempre essere escluse in quanto sono potenzialmente curabili e comuni. In particolare, quella farmaco-indotta di parkinsonismo è prevalente e potrebbe essere sotto-riconosciuta nei pazienti anziani [9].

Tabella 1: Classificazione di parkinsonismo.

Parkinsonismo primario (degenerativo)
 -Malattia di Parkinson (sporadica e genetica) 
 - Parkinsonismo atipico (paralisi sopranucleare progressiva, atrofia multisistemica, degenerazione corticobasale, malattia dei corpi di Lewy)
 -  parkinsonismi eredo-degenerativi  (malattia di Wilson, GM1 Gangliosidosi ecc)
 
Parkinsonismo secondario (acquisito, sintomatico)
 - Farmaci (neurolettici, antiemetici, farmaci antivertigo)
 - Sindrome multiinfartuale vascolare
 - Tossine (manganese, CO, pesticidi)
 - Infettive (postencefalitiche, neurosifilide, HIV)
 - Trauma (per esempio, encefalopatia da pugilato)

Differenziazione del morbo di Parkinson e parkinsonismo atipico

Un fattore confondente importante nella diagnosi precoce clinica di malattia di Parkinson è il parkinsonismo atipico. Uno studio clinico-patologico ha dimostrato che una accuratezza diagnostica superiore al 90% può essere ottenuta mediante l'applicazione rigorosa di criteri clinici, ma solo a costo di perdere il 32% dei casi veri di PD [10]. La differenziazione fra PD e parkinsonismo atipico è importante, come la risposta al trattamento dopaminergico, eccellente nel PD, ma scarsa o in rapido svezzamento nel parkinsonismo atipico [11]. I farmaci dopaminergici possono anche essere dannosi peggiorando potenzialmente le caratteristiche atipiche quali ipotensione ortostatica o confusione nei pazienti con deterioramento cognitivo [12]. Inoltre, i pazienti con parkinsonismo atipico non dovrebbero essere trattati con la stimolazione cerebrale profonda (DBS), che è un trattamento efficace solo per il PD  [13]. Infine, la prognosi è migliore in PD, mentre il parkinsonismo atipico è generalmente associato a progressione più rapida [14-17].

I disturbi parkinsoniani atipici più frequenti  sono la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), degenerazione corticobasale (CBD), atrofia del sistema multiplo (MSA) e la demenza con corpi di Lewy (LBD).La PSP è caratterizzata da parkinsonismo simmetrico con paralisi sopranucleare dello sguardo verticale, accade precocemente (entro il primo anno) e la paralisi pseudobulbare (disartria e disfagia)caratteristiche principali del parkinson-plus  [18]. La paralisi dello sguardo verticale colpisce prevalentemente i movimenti oculari verso il basso, che possono essere facilmente sopraffatti dal riflesso vestibolo-oculare (manovra di bambola), indicando che i riflessi del tronco encefalico sono relativamente conservati fino alle fasi successive della malattia. La disfunzione cognitiva è caratterizzata da marcato deficit disesecutivo mentre le abilità visivo-spaziali sono relativamente risparmiate. I pazienti spesso appaiono disinibiti e indifferenti nonostante la grave disabilità fisica. Per esempio, saltare dalla posizione seduta ("segno razzo") o girare in blocco senza considerare il rischio di caduta associato alla instabilità posturale. Recentemente, sulla base di reperti clinico-patologici, è stato suggerito che è possibile distinguere una seconda forma di PSP , i cosiddetti PSP-parkinsonismo (PSP-P), e che il termine sindrome di Richardson (RS)è da utilizzare per il disordine tipico [19]. Almeno nelle prime fasi la PSP-P è più simile al PD, con esordio asimmetrico e risposta moderata alla terapia dopaminergica.

La descrizione classica della DCB si riferisce ad una forma di parkinsonismo asimmetrico combinata con aprassia [20], che include in maniera variabile altri segni basali gangliari (ad esempio, distonia) o corticale (fenomeno dell'arto alieno, agnosia tattile, mioclono). L'aprassia nella DCB è caratterizzata da deficit gestuale tradizionalmente etichettato come aprassia ideomotoria, nonché la compromissione del controllo dei movimenti delle dita precise e individuali, un segno distintivo dell'aprassia cinetica degli arti [21, 22]. L'aprassia può essere difficile da separare dalla distonia o bradicinesia, e quindi distinguibile solo sul lato meno colpito. Il deficit aprassico può  essere presente anche nel PD ma nelle fasi successive della malattia e di solito in misura più lieve [23]. Vi è una considerevole sovrapposizione tra PSP e DCB, per quanto riguarda sia le caratteristiche cliniche e patologiche, dando vita ad una nomenclatura rivista come descritto di seguito in dettaglio.

Nella MSA il parkinsonismo è combinato con iniziale insufficienza autonomica e deficit cerebellare. A seconda del sintomo predominante,  sono differenziati un parkinsoniano (MSA-P) e una variante cerebellare (MSA-C)  [24]. Il deficit autonomico comprende ipotensione ortostatica, della vescica e disfunzione erettile. Questi ultimi possono precedere di anni la comparsa del parkinsonismo . Inoltre, posture anomale ( sindrome di PISA, anterocollite) o disfunzioni respiratorie, come laringospasmo inspiratorio e / o sospiri, sono considerate bandiere rosse che aiutano a differenziare l'MSA da altri disturbi atipici parkinsoniani [25]. Infine, nella MSA la cognizione del paziente è di solito intatta, spesso appaiono in netto contrasto con la portata della loro disabilità fisica.
La derivanti di parkinsonismo con demenza precoce è una caratteristica fondamentale della DLB, è probabile che può rientrare nello spettro della demenza del PD (PDD). Per delineare la DLB dalla PDD, è stato sostenuta l'alquanto arbitraria regola di 1 anno, ovvero l'emergere di un declino cognitivo prominente entro i 12 mesi di esordio della malattia [26]. Essenziale per la diagnosi di DLB è la presenza di ulteriori caratteristiche neuropsichiatriche quali marcate fluttuazioni diurne della cognizione e allucinazioni visive non provocate  (spesso con bambini o scene di caccia). La DLB non deve essere confusa con la malattia diffusa del corpo di Lewy, che è una demenza rapidamente progressiva che porta alla morte entro 18 mesi, e considerata piuttosto nella diagnosi differenziale della malattia di Creutzfeld Jakob [27].

L' instabilità posturale iniziale, sebbene maggiormente prominente nella PSP, è comune a tutti i sottotipi di parkinsonismo atipico e riflette quindi una bandiera rossa importante nella diagnosi differenziale della malattia di Parkinson. Al di là del pull test, 10 passi di deambulazione tandem possono essere un parametro sensibile nel valutare l'instabilità posturale e  differenziare in modo affidabile il PD dal parkinsonismo atipico entro i primi tre anni di esordio della malattia [28]. In questo studio il 92% dei pazienti parkinsoniani ha mostrato prestazioni intatte (senza pedane), che era possibile solo nel 18% dei casi atipici. Contrariamente a quanto si sarebbe potuto aspettare, il valore discriminante è ancora più forte con l'avanzare dell'età. Inoltre, una semplice domanda sulla capacità di andare in bicicletta può essere un fattore distintivo, in quanto più della metà dei pazienti atipici ha smesso di andare in bicicletta 2 anni e mezzo dopo l'insorgenza della malattia, a differenza del gruppo PD ("il sintomo della bicicletta") [29]. I Segni oculomotori contribuiscono in modo significativo nel discriminare tra i diversi fenotipi di parkinsonismo. Alcune caratteristiche che possono essere differenziate  sono riassunte nella tabella 2. Come sottolineato in precedenza, la paralisi sopranucleare dello sguardo, che serve come il suo eponimo, è la caratteristica principale della PSP, in particolare RS. Generalmente non è una caratteristica del PD e MSA, ma può svilupparsi verso la fine della DCB [30] e nella DLB [31].La paralisi sopranucleare dello sguardo nella PSP colpisce inizialmente verso il basso e coinvolge poi lo sguardo verso l'alto e i piani orizzontali.Il rallentamento dei saccadi verticali può essere un segno precoce del disturbo, che può essere apprezzato clinicamente dalla perdita di fasi veloci durante il test verticale del nistagmo optocinetico.

In alcuni pazienti nei quali la gamma dei movimenti oculari sono ancora conservati,può essere osservato all'inizio il cosiddetto segno del "giro delle case"   [32], che denota una traiettoria curva lateralmente delle saccadi verticali. La velocità saccadica può essere rallentata nella DCB, comunque, di solito nelle fasi successive della malattia, [33]. La velocità saccadica non è sempre facile individuare e quindi l'oculografia (analisi di sequenza principale), utilizzando la registrazione a infrarossi video può essere una misura sensibile per valutare in maniera affidabile la velocità delle saccadi [34]. È interessante notare che è stato recentemente dimostrato che il video oculografico ad infrarossi potrebbe essere utile nel distinguere PSP-P dal PD [35], che è difficile per motivi clinici soltanto. Per interpretare la velocità saccadica può essere utile la seguente regola : "Se vedi gli occhi muoversi nel corso di una saccade, le saccadi sono troppo lenti". La latenza saccadica nel piano orizzontale è la caratteristica oculomotoria più appropriata per distinguere la DCB all'inizio da altri disturbi parkinsoniani. Questo ritardo nell'inizio saccadico può essere indicato come "aprassia oculomotoria", che è prominente ipsilaterale all'arto più colpito e ha effettivamente dimostrato di correlare con l'aprassia degli arti [30]. E 'probabilmente spiegato dall'atrofia parietale della DCB. L'attivazione della saccade alterata è stata trovata anche in LBD [36]. Gli scatti dell'onda quadra (SWJ) sono intrusioni saccadiche sulla fissazione dello sguardo fisso, che sono tipicamente di primo piano all'inizio della PSP-RS e si pensa risultare dalla disinibizione dei generatori saccadici nel tronco cerebrale [34]. E' difficile quantificare l'aumento anormale, tuttavia, più di 20 SWJs al minuto sono probabilmente anomali [37]. L'aumento SWJ può verificarsi in fasi successive della PD o DCB, e può essere moderatamente presente nella MSA [38, 39]. Non c'è letteratura su LBD e SWJs, tuttavia, la prevalenza è probabilmente simile a quella osservata alla fine del PD.

Infine, la soppressione ridotta del riflesso vestibolo-oculare è frequente nella MSA e può essere vista anche nella PSP, contribuendo così a differenziare altre sindromi parkinsoniane [38]. Oltre alle anomalie oculomotorie, nella PSP la contrattura dei muscoli frontali con le sopracciglia alzate, trasmette lo sguardo caratteristico, così come i disordini della palpebra come blefarospasmso e aprassia delle palpebre, sono abbastanza comuni. Inoltre, mentre il segno glabellare (persistenza dell'amiccammento dopo 5-10 picchiettamenti con le dita) è generalmente visto nel parkinsonismo, la sua variante visiva (provocata dalla luce brillante), insieme con la fotofobia, è più comune nella PSP [40].

E' essenziale una ricerca attenta sulle caratteristiche atipiche della storia e l'esame clinico , come la sfida spesso citata della levodopa a una singola dose è inaffidabile nella malattia di Parkinson in fase iniziale. Inoltre, i pazienti con parkinsonismo atipico potrebbero anche temporaneamente rispondere abbastanza bene alla levodopa, in particolare MSA-P e PSP-P. E 'importante sottolineare che la disfunzione autonomica, instabilità posturale, deficit cognitivi o di congelamento sono solo caratteristiche atipiche se emergenti nelle prime fasi del decorso della malattia. Nelle fasi successive a queste difficoltà, sono molto diffusi nel PD.
Allo stesso modo, il loro valore diagnostico per la sottoclassificazione dei disturbi atipici parkinsoniani è limitata agli stadi iniziali e intermedi. Nella malattia avanzata, quando i sistemi diventano più colpiti, la differenziazione è di solito meno coerente. Per esempio, i disturbi oculomotori, emergenti inizialmente nella PSP, si possono  osservare alla fine della DCB come sottolineato in precedenza, e viceversa, la definizione di aprassia della DCB è comune nella PSP avanzata [42].

Tabella 2: segni oculomotori di parkinsonismo.

  PD PSP DCB MSA DLB

paralisi dello sguardo sopranucleare

Nessuno  Prominente nella fase iniziale(RS) Possibile alla fine Nessuno Possibile
Saccadi Ipometrico* Rallentato, fase iniziale ritardo,fase iniziale ** ipometrico* Attivazione, *,anormale
Possibili scatti dell'onda quadra, possibile di spicco, fase iniziale possibile, alla fine Moderato Probabile, alla fine
           


PD = malattia di Parkinson, PSP = paralisi sopranucleare progressiva, CBD = degenerazione corticobasale, MSA = atrofia del sistema multiplo, DLB = demenza con corpi di Lewy, RS = sindrome di Richardson, MSA-C = variante cerebellare, * può essere rallentata alla fine,  ** può essere rallentata orizzontalmente.

Una nuova sfida diagnostica è emersa recentemente. Grandi trial farmacologici nella malattia di Parkinson e immagini funzionali dopaminergici ([18F] dopa PET, DAT SPECT) come marker surrogato di progressione della malattia hanno rivelato che circa il 10% dei pazienti arruolati avevano  immagini dopaminergiche funzionali normali (scansioni senza evidenza di deficit dopaminergico o SWEDDs) [43-45]. La mancanza di deficit dopaminergico è stato spiegato o dalla scarsa sensibilità delle tecniche di imaging dopaminergici o dall'assenza di parkinsonismo vero. Il primo argomento è altamente improbabile, tenendo presente che una ridotta densità DAT (che riflette il declino del livello di dopamina striatale) può già essere osservata nelle fasi precliniche. Inoltre, il primo sintomo motorio del morbo di Parkinson si verifica solo dopo che l'80% dei striatale e il 50% delle cellule dopaminergiche nigral si perdono [46]. Inoltre, uno studio clinico ed elettrofisiologico ha rivelato che una percentuale significativa di pazienti con "SWEDDs" aveva tremore asimmetrico a riposo, ma non mostrano il tipo di tremore  ri-emergente tipicamente osservato nel tremore-PD dominante [47]. Infine, mancava bradicinesia vero (con fatica) e, quindi, parkinsonismo. Invece, in SWEDDs erano presenti segni sottili di distonia agli arti , inclusi tremore della testa. Di conseguenza, potrebbe essere rilevata una maggiore plasticità corticale , una caratteristica elettrofisiologica di distonia che si riduce in PD. I pazienti SWEDDs hanno meno sintomi non motori rispetto ai pazienti PD, in particolare il test di identificazione dell'odore normale  [48]. Questi risultati suggeriscono che una grande percentuale di pazienti con SWEDDs hanno tremore distonico, e possono essere difficili da distinguere dal tremore PD.

 



Ultimo aggiornamento Giovedì 17 Novembre 2011 12:36